2025年4月9日，美國布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院Vijay K. Kuchroo、Oleg Butovsky研究團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease"的研究性論文。該研究表明TIM-3會助力小膠質(zhì)巨噬細胞的穩(wěn)態(tài)與功能平衡，然而TIM-3也會阻止細胞清除毒性β-淀粉樣蛋白（Aβ）的能力。因此對小膠質(zhì)巨噬細胞來說，TIM-3更像一把“兩面劍"。研究在阿爾茨海默病（AD）小鼠中靶向敲除TIM-3編碼基因Havcr2后，成功改善了小鼠的認知功能障礙，這也為全新的AD療法研發(fā)提供了潛在的靶點。

TIM-3全稱為T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年First被發(fā)現(xiàn)，由Havcr2編碼。這項新研究調(diào)查了TIM-3在小膠質(zhì)細胞中的功能（TIM-3只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞中表達）。研究證實，TGFβ 信號是小膠質(zhì)細胞中TIM-3 表達的關鍵誘導因素。TIM-3 通過其羧基末端與SMAD2 和 TGFBR2 相互作用。這種相互作用促進了TGFBR 介導的 SMAD2 磷酸化，從而增強了 TGFβ 信號，并維持了小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了 TGFβ 信號與小膠質(zhì)細胞中 TIM-3 之間一種此前未被認識的調(diào)節(jié)回路。

敲除Havcr2的小膠質(zhì)細胞具有增強的吞噬能力，且基因表達特征與吞噬性小膠質(zhì)細胞（phagocytosing microglia）一致。

在小膠質(zhì)細胞中對 Havcr2 進行基因敲除會顯著改變小膠質(zhì)細胞的功能。這些 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出吞噬活性增強，吞噬作用是清除大腦中細胞碎片和病原體的關鍵過程。同時，它們呈現(xiàn)出神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細胞表型（MGnD，也稱為疾病相關小膠質(zhì)細胞，DAM）的基因表達譜。這表明 TIM-3 在防止小膠質(zhì)細胞轉變?yōu)椴±頎顟B(tài)中起著至關重要的作用。

在阿爾茨海默病的轉基因小鼠模型（5×FAD 小鼠）中，對小膠質(zhì)細胞進行 Havcr2 靶向敲除產(chǎn)生了有前景的結果。它減輕了認知障礙（阿爾茨海默病的一個標志性癥狀），并減少了淀粉樣蛋白 -β 病理變化。淀粉樣蛋白 -β 斑塊是阿爾茨海默病的主要病理特征，其積累與神經(jīng)退行性變密切相關。淀粉樣蛋白 -β 病理變化的減少表明，靶向小膠質(zhì)細胞中的 TIM-3 可能是治療阿爾茨海默病的一種潛在策略。

單核 RNA 測序和單細胞 RNA 測序進一步揭示了 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細胞中的分子變化。在 Havcr2 基因敲除的 5×FAD 小鼠中，鑒定出了一個 MGnD 小膠質(zhì)細胞亞群。這些小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出促吞噬和抗炎基因的表達增加，而促炎基因的表達減少。這種的基因表達模式可能有助于解釋在這些小鼠中觀察到的認知功能改善和淀粉樣蛋白 -β 病理變化減少的現(xiàn)象。

總之，這些發(fā)現(xiàn)證實了 TIM-3 是通過與 TGFβ 信號通路相互作用來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)的關鍵介質(zhì)。靶向小膠質(zhì)細胞的 TIM-3在治療阿爾茨海默病方面具有巨大的潛力。通過調(diào)節(jié) TIM-3，有可能恢復小膠質(zhì)細胞的功能，減少淀粉樣蛋白 -β 斑塊的積累，并最終減緩阿爾茨海默病的進展。這項研究為免疫檢查點分子在小膠質(zhì)細胞中的作用提供了有價值的見解，并為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新療法指明了新方向。

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原始文獻

Kimura, K., Subramanian, A., Yin, Z. et al. Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease. Nature 641, 718–731 (2025).doi.org/10.1038/s41586-025-08852-z